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納米藥物的發(fā)展現狀和挑戰

日期:2024-07-10 13:44
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摘要: 在2023年第5期(總第15期 )中國藥谷院士專(zhuān)家大講堂上,張強教授做了題為《納米藥物制劑的發(fā)展現狀與挑戰》的報告,根據其報告內容整理成文如下: 納米藥物的概述 張強教授參與了國際上第一個(gè)納米藥物質(zhì)量控制的指導原則——《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則》的編寫(xiě)。在此指導原則中,納米藥物系指利用納米制備技術(shù)將藥理活性成分等制成的具有納米尺度的顆粒,或以適當載體材料與藥理活性成分結合形成的具有納米尺度的顆粒等,及其最終制成的藥物制劑。 納米藥物的最終產(chǎn)品或載體...

2023年第5期(總第15期 )中國藥谷院士專(zhuān)家大講堂,張強教授做了題為《納米藥物制劑的發(fā)展現狀與挑戰》的報告,根據其報告內容整理成文如下:

納米藥物的概述

張強教授參與了國際上第一個(gè)納米藥物質(zhì)量控制的指導原則——《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則》的編寫(xiě)。在此指導原則中,納米藥物系指利用納米制備技術(shù)將藥理活性成分等制成的具有納米尺度的顆粒,或以適當載體材料與藥理活性成分結合形成的具有納米尺度的顆粒等,及其最終制成的藥物制劑。

納米藥物的最終產(chǎn)品或載體材料的外部尺寸、內部結構或表面結構具有納米尺度(100nm以下),或最終產(chǎn)品或載體材料的粒徑在1000nm以下,且具有明顯的尺度效應。

納米藥物分類(lèi)主要包括藥物納米粒、載體類(lèi)納米藥物和其它類(lèi)納米藥物

藥物納米粒是將原料藥等加工成納米尺度的顆粒,然后再制成適用于不同給藥途徑的不同劑型。相關(guān)納米藥物稱(chēng)為Nanocrystals, Nanosuspensions。

載體類(lèi)納米藥物是將天然或合成的聚合物、脂質(zhì)材料、蛋白類(lèi)分子、無(wú)機材料(可代謝排出)等作為藥物遞送的載體材料,將原料藥包載、分散、非共價(jià)或共價(jià)結合于納米載體形成的具有納米尺度的顆粒。類(lèi)型包括Liposomes、Polymeric nanoparticles、Polymeric micelles、(Nanoemulsion)、Protein-bound nanoparticles、Inorganic nanoparticles等。

其它類(lèi)納米藥物包括具有納米特征的抗體藥物偶聯(lián)物、大分子修飾的蛋白質(zhì)藥物等。

納米藥物發(fā)展現狀

目前,納米藥物已經(jīng)從概念進(jìn)入到實(shí)際應用,在腫瘤、神經(jīng)系統疾病、感染等領(lǐng)域都取得了顯著(zhù)的治療效果。據統計,2021年全球醫療納米技術(shù)市場(chǎng)銷(xiāo)售額達到了2059億美元,預計2028年將達到3940億美元,年復合增長(cháng)率為9.6%2022-2028)。從地區來(lái)看,美國占比最高,超過(guò)了48%。

在國內,納米藥物也得到了廣泛的應用,例如,紫杉醇白蛋白已經(jīng)有四家生產(chǎn)商,銷(xiāo)售最好的產(chǎn)品已突破10億元;注射用脂質(zhì)微球也有兩個(gè)產(chǎn)品高峰時(shí)銷(xiāo)售額超過(guò)20億;注射用紫杉醇脂質(zhì)體高峰時(shí)也是20億的市場(chǎng)。此外,亮丙瑞林微球的市場(chǎng)也很大。阿霉素脂質(zhì)體國內有三家生產(chǎn)商,雖然是仿制的,但市場(chǎng)也不小。最近還批準了利培酮微球、紫杉醇膠素、米托蒽醌脂質(zhì)體等。國內納米藥物已經(jīng)產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟效益。

納米藥物的材料種類(lèi)很多,包括脂質(zhì)體、納米晶、納米粒(有機&無(wú)機)、高分子膠束等。我認為納米晶是納米藥物里比較有代表性的,為什么呢?一個(gè)原因是批準的藥物品種多。1973年到2015年間,在納米晶技術(shù)帶動(dòng)下,有82個(gè)品種在美國FDA注冊。另外,其給藥途徑也在增加。早期是口服的多,后來(lái)是肌肉注射的多,最令人意外的是把納米晶直接用于靜脈注射。例如,丹曲林納被FDA批準作為首.個(gè)用于惡性高熱治療的藥物。傳統制劑的配藥和給藥過(guò)程大概需要15分鐘以上,而制成納米混懸劑,不到1分鐘就可以注射給藥,可以救命。

脂質(zhì)體是另一個(gè)重要的納米藥物平臺。脂質(zhì)體平臺并不是特別新的平臺,90年代就有第一個(gè)產(chǎn)品被批準上市。目前已經(jīng)有二三十個(gè)不同的品種被開(kāi)發(fā)出來(lái)。除了傳統的治療,脂質(zhì)體還可以用于光動(dòng)力、疫苗、局部多點(diǎn)給藥和吸入等多種給藥途徑。例如,多囊脂質(zhì)體被用于局部緩釋給藥,吸入脂質(zhì)體被用于肺部感染治療。全.球第一個(gè)復方藥物脂質(zhì)體,把柔紅霉素和阿糖胞苷共同載入脂質(zhì)體后可以產(chǎn)生很好的協(xié)同效果,對某些類(lèi)型的白血病效果非常好。

脂質(zhì)納米粒(LNP)首先用于小干擾RNAsiRNA)的遞送載體。從發(fā)現RNA干擾現象到第一款siRNA藥物被批準上市,經(jīng)過(guò)了20年時(shí)間。其巧妙之處在于,脂質(zhì)納米粒正好是肝靶向,而這個(gè)藥物的作用靶點(diǎn)也在肝臟,因此可以選擇性地在肝臟阻斷靶蛋白的合成。同樣的技術(shù)平臺也被用于疫苗等,如Moderna和輝瑞的mRNA疫苗用的也是LNP,免疫效果較好。

高分子膠束類(lèi)納米藥物也有一些上市的產(chǎn)品,如紫杉醇的聚合物膠束。在韓國、瑞典、印度都有一些產(chǎn)品上市,國內也批準了一個(gè)紫杉醇的聚合物膠束。

最后是高分子聚合物納米藥物。曲安奈德的PLGA納米制劑實(shí)際上是一種微球形的藥物,但可產(chǎn)生納米孔道,也是唯.一.一個(gè)批準的關(guān)節類(lèi)注射的緩釋注射液。第.二個(gè)是PLGA亮丙瑞林,它是一個(gè)凝膠的給藥系統。為什么叫納米呢?可能是因為凝膠是由納米大小的膠束形成的。還有的藥物本身沒(méi)有藥理活性,而是高分子(凝膠)本身在腸道內與磷酸分子結合,從而減少腸道內磷的吸收,降低血中血磷的濃度。

納米藥物發(fā)展面臨的挑戰

以上分享的是目前一些代表性產(chǎn)品和進(jìn)展,未來(lái)納米藥物的發(fā)展還面臨許多挑戰。首先是真正的功能性納米藥物還有待突破。盡管基礎研究領(lǐng)域研究很多,但是轉化領(lǐng)域還是比較傳統的脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒、納米晶、有機無(wú)機納米粒,高分子膠束等這些初級水平應用,真正具有功能性、靶向性和環(huán)境敏感性的納米藥物還沒(méi)有成功應用。而且,從這些傳統納米制劑的數量對比上看,我們跟國外也有差別,如脂質(zhì)體國外做了二十幾個(gè)產(chǎn)品,咱們數量較少,還包括仿制;納米晶國外就更多了,國內還沒(méi)有批。這樣看來(lái),我們還沒(méi)有把某一個(gè)技術(shù)平臺用到極.致。

另外,從研究開(kāi)始到法規、到生產(chǎn)、到臨床各個(gè)環(huán)節都有一系列重大的挑戰,影響納米藥物的發(fā)展。

關(guān)于納米藥物發(fā)展的一點(diǎn)思考

Alnylam公司為例,他們的第一個(gè)基于LNP技術(shù)的siRNA藥物成功上市后,陸續開(kāi)發(fā)了一系列siRNA產(chǎn)品,成為全球領(lǐng)先的siRNA藥物開(kāi)發(fā)商。這是一個(gè)很好的例子,說(shuō)明掌握關(guān)鍵技術(shù)并不斷將其優(yōu)化,是開(kāi)發(fā)一系列優(yōu).秀產(chǎn)品的有效途徑。

關(guān)于納米藥物發(fā)展,從研發(fā)角度來(lái)看,我們容易想到的是我會(huì )什么我就去做什么,以此來(lái)提高臨床價(jià)值。但是,真正的臨床價(jià)值應該在于改良型新藥是否能夠滿(mǎn)足臨床需求。因此,建立聯(lián)合中心并與臨床醫生合作是非常重要的,這樣才 能真正了解臨床需求。其次,怎么發(fā)展完全自主的、專(zhuān)利不受侵犯、技術(shù)可行的納米藥物也是一個(gè)重要的話(huà)題。我們需要創(chuàng ).新并與別人不同,但也要考慮到是否可行,這是工業(yè)界必須要考慮的。對于改良型新藥,可能存在一些抱怨,認為政策支持不夠,這要看怎么理解政策。

從管理角度來(lái)看,我國創(chuàng ).新制劑處于起步和發(fā)展階段,政策上應該更多地支持,鼓勵趕超世界先進(jìn)水平,參與國際競爭,促進(jìn)新品種換代。我國人口眾多,有不同層次的臨床用藥需求,應提供更多的臨床選擇;對臨床價(jià)值和臨床優(yōu)勢的理解,應更科學(xué)、合理和全.面。例如,納米晶靜脈注射可能沒(méi)有直接提高效果和降低毒性,但重要的是它加快了給藥速度,可以產(chǎn)生明顯的臨床獲益。因此,我們需要從各個(gè)角度來(lái)理解納米藥物的研發(fā)和臨床價(jià)值。

總的來(lái)說(shuō),納米藥物具有非常明顯的經(jīng)濟和臨床價(jià)值,我國納米藥物研究這幾年進(jìn)步也很大,但是挑戰依然很大,發(fā)展空間非常大。我們需要從目前追蹤式創(chuàng ).新走向源頭創(chuàng ).新,這是我們今后的任務(wù)。

 

(以上根據張強教授報告原文整理,如有侵權,請聯(lián)系刪除。)